Difetti prossimali del ciclo dell’urea, un nuovo test potrebbe consentire di rilevare anche le tre forme più gravi

Difetti prossimali del ciclo dell’urea, un nuovo test potrebbe consentire di rilevare anche le tre forme più gravi

Seattle (U.S.A.) – Una nuova scoperta potrebbe portare all’inclusione di tre nuove malattie metaboliche ereditarie nel pannello dello screening neonatale esteso:  il test messo a punto da un gruppo di ricercatori americani, infatti, si è dimostrato preciso e affidabile nel rilevare queste condizioni, chiamate difetti del ciclo dell’urea (UCD).

Si tratta di un gruppo di sei malattie genetiche causate da un deficit degli enzimi necessari per l’incorporazione dell’ammonio nell’urea: l’ammonio, infatti, viene prodotto continuamente dal metabolismo delle proteine e, nel fegato, viene trasformato in urea, a sua volta eliminata attraverso le urine.

I difetti del ciclo dell’urea portano perciò a una ridotta eliminazione dell’ammonio, che è una sostanza altamente tossica per il sistema nervoso centrale.

Le manifestazioni cliniche variano da moderate (ritardo di crescita o dello sviluppo, disabilità intellettiva, iperammoniemia episodica, vomito ricorrente, irritabilità, sonnolenza) a gravi (alterazioni psichiatriche, convulsioni, edema cerebrale, coma e decesso). Non esiste una terapia risolutiva: i pazienti vengono trattati con una dieta a ridotto contenuto di proteine e con farmaci che aumentano l’eliminazione dell’ammonio, per mantenerlo entro valori di sicurezza. Il trapianto di fegato viene eseguito nei casi più severi, in cui la terapia dietetica e farmacologica è scarsamente efficace.

Le sei malattie, in ordine decrescente di gravità, sono: deficit di N-acetilglutammato sintasi (NAGS)deficit di carbamil-fosfato sintasi (CPS)deficit di ornitina-transcarbamilasi (OTC)citrullinemia (CIT),  aciduria argininosuccinica (ASA) e argininemia (ARG). I primi tre disturbi, nei quali l’iperammoniemia è più grave, sono chiamati prossimali, gli ultimi tre distali.

Come gruppo, i difetti del ciclo dell’urea hanno un’incidenza di circa un neonato su 35.000, sebbene sia probabilmente una sottostima perché molti casi non vengono diagnosticati.

L’ereditarietà è per tutti autosomica recessiva, eccetto che per il deficit di ornitina-transcarbamilasi, il più comune, che è legato all’X.

In Italia, tre di questi difetti sono oggetto dello screening neonatale esteso: la citrullinemia (CIT) di tipo I e II, l’aciduria argininosuccinica (ASA) e e l’argininemia (ARG). Negli Stati Uniti, invece, il pannello di screening uniforme raccomandato adottato dal Dipartimento della Salute e dei Servizi Umani include come obiettivo primario la citrullinemia di tipo I (CIT1) e l’aciduria argininosuccinica (ASA), mentre due disturbi meno comuni come la citrullinemia di tipo 2 (CIT2) e l’argininemia (ARG) sono stati indicati come target secondari. Sia in Italia che negli Stati Uniti, dunque, lo screening rileva, misurando le elevate concentrazioni di aminoacidi, i difetti del ciclo dell’urea distali ma non quelli prossimali, i più gravi. Il motivo è che per individuare gli UCD prossimali occorre rilevare i bassi valori di citrullina, e il relativo test viene spesso ancora ritenuto inadeguato.

Ma con il recente studio statunitense pubblicato sulla rivista Molecular Genetics and Metabolism tutto potrebbe cambiare.

Fra i quattro autori del lavoro, uno è italiano: il prof. Piero Rinaldo, del Laboratorio di genetica biochimica della Mayo Clinic di Rochester, fra i massimi esperti di screening neonatali.

L’équipe ha analizzato retrospettivamente le macchie di sangue dello screening neonatale di pazienti noti per essere affetti da UCD, confrontando l’interpretazione basata sul cut-off convenzionale (ovvero il limite di separazione tra positività e negatività del test) con gli strumenti del Region 4 Stork (R4S). Il progetto collaborativo R4S è un sistema che genera strumenti interpretativi, i quali forniscono un punteggio e un grado di probabilità di malattia, integrati da altri strumenti di diagnosi differenziale fra condizioni con fenotipi biochimici sovrapposti.

L’R4S è stato progettato per migliorare il rilevamento degli UCD prossimali, in modo paragonabile a quello di tutte le altre condizioni. “Il nostro lavoro – scrivono gli autori – dimostra l’utilità degli strumenti R4S nel rilevare tutti gli UCD e fornisce solide evidenze a supporto dell’ipotesi di aggiungere anche gli UCD prossimali al pannello di screening uniforme raccomandato negli Stati Uniti, sebbene sia necessaria una convalida clinica basata sulla popolazione”.

Uno dei principali criteri che devono essere rispettati per inserire una nuova condizione nel pannello dello screening neonatale è infatti la disponibilità di un test adeguato e preciso. Gli studiosi hanno dimostrato che lo screening neonatale per gli UCD prossimali è in grado di rilevare in modo affidabile tutti questi difetti, anche con condizioni di conservazione dei campioni inadeguate (persino dopo due decenni a temperatura ambiente). Lo screening neonatale americano – e quello italiano – potrebbero quindi includere presto condizioni a insorgenza tardiva come il deficit di ornitina-transcarbamilasi che, oltre ad essere il più comune fra i difetti del ciclo dell’urea, non è significativamente diverso da altre malattie a esordio tardivo già inserite nel pannello screening e rilevate di routine.

 

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