Pubblicati i dati di un’analisi retrospettiva sullo screening per X-ALD: identificate le manifestazioni cliniche precoci e trovato un biomarcatore più affidabile
Un gruppo di ricercatori dell’Università del Minnesota e della Mayo Clinic ha pubblicato su American Journal of Medical Genetics i risultati di un’analisi retrospettiva sulle prime cinque annate di screening neonatale per l’adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD) nello Stato del Minnesota. Il lavoro si propone di descrivere la prevalenza alla nascita, gli outcome clinici precoci e le caratteristiche biochimiche e molecolari dei neonati identificati attraverso il programma, con particolare attenzione al potenziale ruolo predittivo del biomarcatore utilizzato per lo screening – il C26:0-lisofosfatidilcolina – rispetto alla classificazione delle varianti nel gene ABCD1. I dati confermano che lo screening consente di intercettare le complicanze prima che diventino irreversibili e suggeriscono una correlazione tra i livelli di C26:0-LPC alla nascita e la patogenicità della variante ABCD1.
COS’È X-ALD E PERCHÉ È PRIORITARIA PER LO SCREENING NEONATALE
L’adrenoleucodistrofia X-linked (X-ALD) è un disordine perossisomiale causato da varianti patogenetiche nel gene ABCD1, che codifica per la proteina ALDP, un trasportatore transmembrana perossisomiale coinvolto nel metabolismo degli acidi grassi a catena molto lunga (VLCFA). La perdita di funzione di ALDP porta all’accumulo di VLCFA – in particolare dell’acido C26:0 – nel sistema nervoso centrale, nelle ghiandole surrenali e nei testicoli.
La malattia colpisce preferenzialmente i maschi, ma può manifestarsi anche nelle femmine portatrici con penetranza variabile. La prevalenza alla nascita stimata prima dell’introduzione dello screening era di 1:21.000 nei maschi e 1:14.000 nelle femmine, ma i dati da programmi di screening suggeriscono valori più elevati. X-ALD è caratterizzata da ampia eterogeneità fenotipica e assenza di correlazioni genotipo-fenotipo stabili: lo stesso individuo può sviluppare solo insufficienza surrenalica, adrenomieloneuropatia a esordio adulto, o adrenoleucodistrofia cerebrale (cALD) progressiva nell’infanzia, la forma più grave e caratterizzata da demielinizzazione cerebrale infiammatoria rapidamente progressiva.
Lo screening è importantissimo: la malattia è grave e potenzialmente fatale, i neonati affetti sono asintomatici alla nascita, e i trattamenti disponibili modificano significativamente la prognosi se applicati prima della comparsa dei sintomi. Per questi motivi X-ALD è stata aggiunta al Recommended Uniform Screening Panel (RUSP) statunitense nel 2015, mentre in Italia per ora ci sono solo progetti pilota.
IL BIOMARCATORE E LA METODOLOGIA DI SCREENING
Lo screening per X-ALD in Minnesota si è basato sulla misurazione del C26:0-lisofosfatidilcolina (C26:0-LPC) tramite cromatografia liquida accoppiata alla spettrometria di massa tandem, eseguito su un campione di sangue essiccato su cartoncino di Guthrie raccolto nelle prime 48-72 ore di vita. La concentrazione del C26:0-LPC riflette l’accumulo di VLCFA e risulta elevato nei soggetti con X-ALD, indipendentemente dal sesso. L’algoritmo di screening del Minnesota prevede tre soglie: risultato positivo, risultato negativo, valore borderline. Con due risultati borderline, o con un risultato positivo, il neonato viene inviato per valutazione clinica e diagnostica di secondo livello, che include l’analisi dei VLCFA plasmatici e il sequenziamento del gene ABCD1.
I RISULTATI
Dei 323.314 neonati sottoposti a screening tra febbraio 2017 e febbraio 2022, 52 (34 maschi, 18 femmine) hanno riportato un risultato positivo iniziale. Di questi, 43 (32 maschi, 11 femmine) sono stati confermati con X-ALD tramite analisi molecolare e/o biochimica. Tre casi (6%) sono stati classificati come falsi positivi: un maschio con esteso pannello diagnostico negativo, un secondo maschio con sequenziamento ABCD1 negativo e una femmina con VLCFA normali.
Tre femmine con C26:0-LPC elevato non avevano X-ALD ma altri disordini perossisomiali (spettro di Zellweger o deficit della proteina D-bifunzionale): nessuna è sopravvissuta oltre il periodo perinatale. Nessun caso di falso negativo è stato identificato fino alla data di pubblicazione.
L’insufficienza surrenalica è la complicanza più comune di X-ALD nei maschi e dati più recenti suggeriscono che possa manifestarsi molto prima di quanto precedentemente. In tutti e sei i bambini, l’insufficienza renalica è stata identificata prima di qualsiasi segno neurologico o alterazione alla risonanza magnetica. Gli autori sottolineano che, in assenza di screening e sorveglianza sistematica della funzione surrenalica, questi bambini sarebbero stati a rischio di crisi surrenalica. Lo screening neonatale, in combinazione con il protocollo di sorveglianza raccomandato dalla Pediatric Endocrine Society, permette di avviare la terapia steroidea sostitutiva in fase asintomatica.
La cALD è la complicanza neurologica più grave di X-ALD: insorge in circa un terzo dei pazienti maschi nell’infanzia (tipicamente tra i 4 e i 8 anni) e comporta una demielinizzazione cerebrale infiammatoria progressiva, con deterioramento neurologico rapido e irreversibile. L’unica terapia in grado di arrestare la progressione della malattia cerebrale è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche. Nello studio, 2 bambini su 32 maschi confermati (6%) hanno sviluppato cALD durante il periodo di osservazione e sono stati sottoposti a trapianto di cellule staminali ematopoietiche, ancora in fase asntomatica.
IL MODELLO MINNESOTA COME RIFERIMENTO?
Lo studio rappresenta uno dei follow-up a più lungo termine disponibili su un programma di screening per X-ALD a livello statale, e offre dati di riferimento per i Paesi – inclusa l’Italia – che stanno implementando o stanno valutando l’implementazione dello screening per questa patologia.
Sul piano diagnostico, lo studio conferma che il C26:0-LPC rappresenta un biomarcatore di screening superiore al C26:0 nei VLCFA, per la sua maggiore correlazione con la patogenicità delle varianti ABCD1. Il tasso di falsi positivi riportato (6%) è accettabile ma non trascurabile, e la gestione delle varianti incerte rimane una sfida aperta. Sul piano clinico, i dati confermano che la sorveglianza sistematica della funzione surrenalica nei maschi con X-ALD identificati dallo screening permette di diagnosticare l’insufficienza renale in fase asintomatica. Allo stesso modo, la sorveglianza neuroimaging con risonanza magnetica dell’encefalo semestrale consente di identificare la cALD nella finestra temporale in cui il trapianto di cellule staminali ematopoietiche è ancora efficace. Sul piano della ricerca, gli autori indicano che studi prospettici e collaborazioni multicentriche sono necessari per validare il valore predittivo del C26:0-LPC per i diversi fenotipi di ALD e per definire soglie e algoritmi di sorveglianza più precisi.
