Un’analisi su oltre 2,7 milioni di neonati mostra che soglie più alte di psicosina riducono i falsi positivi e intercettano le forme infantili più gravi
Negli Stati Uniti, la malattia di Krabbe è inclusa nel programma di screening neonatale in undici Stati, ma con criteri di selezione e algoritmi di classificazione molto diversi. Un gruppo di ricercatori ha analizzato i dati di sette programmi che utilizzano la psicosina (PSY) come test di secondo livello, proponendo una revisione delle soglie decisionali per migliorare la precisione diagnostica e ridurre il carico di follow-up.
Lo studio, pubblicato su International Journal of Neonatal Screening, si intitola Newborn Screening for Krabbe Disease: Status Quo and Recommendations for Improvements e offre una sintesi comparativa su oltre 2,7 milioni di neonati sottoposti a screening.
UNA MALATTIA NEURODEGENERATIVA RARA, MA AD ALTO IMPATTO
La malattia di Krabbe è una leucodistrofia ereditaria causata da un deficit dell’enzima galattocerebrosidasi (GALC), che porta all’accumulo di psicosina, una sostanza neurotossica. Le forme infantili sono rapidamente progressive e spesso letali entro il primo anno di vita. Le forme giovanili e adulte hanno decorso più lento e sintomi variabili. L’unico trattamento disponibile è il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, che può rallentare la progressione della malattia solo se effettuato prima dell’esordio clinico.
SCREENING DISOMOGENEO: L’INTRODUZIONE DELLA PSICOSINA COME TEST DISCRIMINANTE
Inizialmente, lo screening si basava esclusivamente sulla misurazione dell’attività enzimatica GALC, ma questo approccio ha generato un numero elevato di falsi positivi, spesso legati a pseudodeficienze o varianti genetiche non patogenetiche. L’introduzione della psicosina come test di secondo livello ha migliorato la capacità di distinguere i casi reali, ma non tutti i programmi la utilizzano come criterio decisivo. Lo studio ha raccolto i dati di sette stati che impiegano la psicosina da almeno un anno, confrontando le soglie adottate e gli esiti clinici.
SOGLIE DI PSICOSINA: IMPATTO SULLA SELETTIVITÀ E SULLA SENSIBILITÀ
I ricercatori hanno simulato l’applicazione di tre soglie di psicosina (≥2, ≥5 e ≥10 nM) per valutare l’effetto sulla classificazione dei casi. Una soglia di ≥5 nM ha identificato tutti i casi di Krabbe infantile precoce (IKD) e ha eliminato i falsi positivi, ma potrebbe non rilevare le forme a esordio tardivo. Una soglia di ≥2 nM mantiene alta la sensibilità, riducendo i falsi positivi senza eliminarli del tutto. Una soglia di ≥10 nM, infine, limita lo screening alle forme più gravi, riducendo ulteriormente i falsi positivi ma escludendo le varianti meno aggressive. I risultati suggeriscono che la definizione di soglie più selettive può migliorare la precisione del test, a condizione che gli obiettivi clinici siano chiaramente definiti.
ESITI CLINICI E IMPLICAZIONI OPERATIVE
Tra i neonati identificati con malattia di Krabbe a esordio infantile, undici sono stati confermati come affetti. Nove hanno ricevuto il trapianto entro 49 giorni di vita, con sopravvivenza a breve termine favorevole. Due famiglie hanno rifiutato il trattamento: uno dei bambini è deceduto, l’altro è in cure palliative. Lo studio sottolinea che l’efficacia del trapianto dipende dalla tempestività dell’intervento, e che una classificazione più precisa può facilitare decisioni cliniche rapide e informate.
UNA PROPOSTA PER ARMONIZZARE CRITERI E OBIETTIVI
Nel 2023, la proposta di includere la Krabbe nel pannello federale RUSP è stata respinta, in parte per timori legati all’elevato numero di falsi positivi e alla mancanza di dati consolidati sull’efficacia del trattamento presintomatico. Gli autori dello studio propongono un modello di screening basato su soglie di psicosina più alte, in grado di intercettare le forme infantili più gravi e ridurre il carico di follow-up. Invitano i programmi esistenti e quelli in fase di avvio a definire obiettivi chiari – forme precoci vs forme tardive – e a rendere trasparenti le scelte metodologiche, per garantire equità e coerenza nella presa in carico.
