Dalla diagnosi precoce alla rete di supporto: il modello lombardo apre la strada all’Italia
In Lombardia è stato realizzato il primo progetto pilota italiano di screening neonatale per l’adrenoleucodistrofia legata all’X (X-ALD), una malattia rara che può causare insufficienza surrenalica e gravi danni neurologici. Avviato nel giugno 2021, con finanziamento Ministeriale (GR-2019-12368701) il programma ha coinvolto 33 punti nascita e ha permesso di eseguire il test su circa 120.000 neonati nell’arco di quattro anni.
Attraverso un semplice prelievo di sangue dal tallone, già utilizzato per altri screening, è stato possibile individuare i bambini a rischio e avviarli a controlli più approfonditi. Questa strategia ha consentito di diagnosticare precocemente casi di X-ALD e di offrire alle famiglie un percorso di sorveglianza clinica fin dai primi mesi di vita. Sono stati inoltre identificati altri rari disturbi perossisomiali, confermando l’utilità del progetto.
In attesa della pubblicazione scientifica dei risultati, ne abbiamo parlato con la Prof.ssa Cristina Cereda, Direttore del Laboratorio di Screening Neonatale di Regione Lombardia e con il Prof. Davide Tonduti, Professore Associato di Neuropsichiatria Infantile all’università degli Studi di Milano e Coordinatore del centro per le leucodistrofie COALA.
Professor Tonduti, quali sono le caratteristiche principali della X-ALD e perché la diagnosi nei primi giorni di vita può fare la differenza?
L’adrenoleucodistrofia è una rara malattia genetica legata al cromosoma X che colpisce soprattutto i maschi, anche se oggi sappiamo che anche le donne portatrici della mutazione possono manifestare sintomi lievi in età avanzata. È una patologia degenerativa che interessa il sistema nervoso centrale e periferico, oltre all’apparato endocrino, in particolare le ghiandole surrenali.
Nei maschi si distinguono due forme principali. La forma cerebrale è la più grave: insorge in età pediatrica, con un picco di incidenza tra i 2 e i 12 anni, e può portare rapidamente al decesso se non trattata. La forma midollare, invece, compare in età adulta, è più lieve e al momento non dispone di terapie. Per la forma cerebrale esistono invece opzioni terapeutiche: il trapianto di cellule staminali ematopoietiche, la terapia genica – oggi disponibile solo negli Stati Uniti – e farmaci in fase avanzata di sperimentazione, come il leriglitazone, che negli studi recenti si è dimostrato promettente nel rallentare la progressione della patologia. In Italia il leriglitazone è accessibile solo in età pediatrica e attraverso uso compassionevole. La prescrizione è centralizzata presso il Centro COALA dell’Ospedale Buzzi, riferimento nazionale per la patologia.
Un aspetto cruciale è che non esiste correlazione tra mutazione genetica e manifestazione clinica: non possiamo sapere in anticipo se un paziente svilupperà la forma cerebrale o quella midollare. Per questo la diagnosi precoce è fondamentale: permette di inserire i bambini in un protocollo di monitoraggio e di intervenire subito, al manifestarsi dei primi segni cerebrali, con le terapie disponibili.
Accanto alla componente neurologica non va dimenticato l’aspetto endocrinologico. L’insufficienza cortico-surrenalica (morbo di Addison) può comparire già nei primi mesi di vita e, se non riconosciuta, può provocare crisi fatali. Individuarla tempestivamente consente di iniziare immediatamente la terapia sostitutiva ormonale, salvando la vita del bambino.
Durante il progetto, quali bambini siete riusciti a identificare e quali interventi sono stati possibili grazie allo screening precoce?
Il progetto è partito nel giugno 2021 e si è concluso a giugno 2025. Nel periodo considerato sono nati circa 250.000 bambini in Lombardia; di questi, circa 120.000, con età gestazionale superiore alle 37 settimane, hanno aderito allo screening.
Tra questi sono stati identificati 14 casi positivi:
- 3 con disturbi dello spettro Zellweger, patologie multisistemiche gravi e prive di terapia;
- 11 con mutazione del gene ABCD1 responsabile dell’X-ALD: 6 maschi e 5 femmine.
Le bambine non sono state inserite nel protocollo di follow-up, ma sottoposte a conferma genetica e a screening familiare. Questo ha permesso di individuare anche un uomo adulto presintomatico, successivamente preso in carico da un centro per adulti. I sei maschi, invece, sono stati immediatamente avviati a un percorso di monitoraggio strutturato.
Uno degli esiti più significativi del progetto, infatti, è stato proprio la costruzione di questo percorso post-analitico: non soltanto la diagnosi biochimica e genetica, ma una presa in carico completa. L’équipe multidisciplinare attiva nel nostro centro comprende, tra gli altri, neuropsichiatri infantili, genetisti clinici, endocrinologi, pediatri esperti in nutrizione dietisti e neuroradiologi. I controlli endocrinologici iniziano già nei primi mesi di vita e hanno cadenza trimestrale; dai due anni in avanti si aggiungono risonanze magnetiche periodiche, insieme a valutazioni neurologiche e neuropsicologiche e all’intervento dietetico e nutraceutico guidato da pediatri esperti in nutrizione e dietisti. L’organizzazione de Centro COALA consente alle famiglie di concentrare in un’unica giornata tutti gli accertamenti – dagli esami del sangue alla risonanza, fino alle visite specialistiche – evitando la frammentazione e il peso di prenotazioni in diversi centri.
Ad oggi, i sei bambini maschi individuati sono in buone condizioni neurologiche, come previsto per l’età. Tre di loro hanno però sviluppato insufficienza surrenalica e sono già in trattamento con terapia ormonale sostitutiva. Per questi pazienti è stata predisposta anche una “lettera di emergenza” da presentare in pronto soccorso, così che i sanitari di qualsiasi struttura sul territorio possano riconoscere subito la malattia e gestire correttamente eventuali crisi.
Accompagnare famiglie di bambini ancora asintomatici non è semplice: quali strumenti e percorsi di supporto avete messo in campo?
Parallelamente al progetto clinico, abbiamo avviato – in collaborazione con il Dipartimento di Psicologia dell’Università Milano Bicocca – una valutazione dell’impatto dello screening sulle famiglie. Sono stati proposti questionari nei primi mesi di vita e interviste a distanza di un anno.
Abbiamo inoltre attivato la collaborazione di uno psicologo, a supporto dei nuclei familiari che si trovano ad affrontare situazioni più complesse.
Quello che osserviamo spesso è che le famiglie traggono rassicurazione dalla presenza di un’équipe completa e specializzata: il genetista clinico che illustra gli aspetti genetici, il neuropsichiatra infantile che segue la parte neurologica, l’endocrinologo che monitora le problematiche ormonali, pediatri e dietisti che si occupano della parte nutrizionale. A questo si aggiunge una segreteria di riferimento, disponibile quasi sempre per dubbi o urgenze, anche tramite messaggistica diretta.
Tutto questo contribuisce a dare ai genitori un punto d’appoggio stabile, riducendo la sensazione di isolamento e di incertezza. Anche l’aspetto del confronto tra pari è importante: accanto all’AIALD, l’associazione italiana per l’adrenoleucodistrofia, i genitori hanno spontaneamente creato un gruppo WhatsApp che si è rivelato molto utile per scambiarsi informazioni e sostegno reciproco.
Se questo screening venisse esteso a livello nazionale, quali sarebbero secondo lei i punti critici da affrontare e cosa servirebbe per garantire lo stesso livello di presa in carico?
Il primo elemento da garantire sarebbe la presenza di équipe multidisciplinari in ogni centro: la complessità dell’X-ALD non può essere gestita da un solo specialista, ma richiede competenze integrate.
Un nodo delicato riguarda la gestione delle bambine: lo screening le individua, ma non esistono terapie da proporre. Alcuni Paesi, come l’Olanda, hanno scelto di escluderle dal programma, mentre in Lombardia si è deciso per ora di privilegiare il fatto che la loro diagnosi possa comunque avere un’utilità indiretta, perché consente di individuare altri familiari maschi portatori e di offrire alle coppie consulenze genetiche per eventuali gravidanze future. Si tratta però di un equilibrio complesso, che genera anche ansia nei genitori, i quali si vedono comunicare un risultato positivo senza poi un reale percorso di presa in carico per la figlia.
Altro aspetto è il rischio di medicalizzazione precoce e impegnativa. Alcuni bambini, destinati a sviluppare forme più lievi, vengono comunque sottoposti per anni a monitoraggi serrati, vivendo fin dall’inizio con una sorta di “spada di Damocle”.
Ci sono poi le varianti di significato incerto (n.d.r. varianti genetiche il cui impatto clinico non è ancora definito): in questi casi, oggi, il paziente viene comunque incluso nel protocollo di monitoraggio per prudenza, ma è probabile che una parte di questi bambini non sviluppi mai forme clinicamente rilevanti. Per gestire meglio queste situazioni serviranno studi collaborativi internazionali, in parte già in corso, che permettano di interpretare con maggiore precisione il valore predittivo dei marker biochimici.
Infine, sarà necessario costruire una rete nazionale tra i centri clinici che si occupano di screening e follow-up dell’X-ALD. Confrontare esperienze, discutere casi complessi e condividere decisioni terapeutiche è la chiave per garantire omogeneità ed efficacia a livello nazionale.
Prof.ssa Cereda, come funziona, in termini semplici, il test che avete usato per lo screening e quali elementi lo rendono efficace?
Fin da subito lo screening per la X-ALD è stato pensato all’interno della flowchart (n.d.r. la sequenza organizzata di passaggi diagnostici) utilizzata di routine dal Centro di Screening Neonatale, Genomica Funzionale e Malattie Rare di Regione Lombardia, permettendo così l’utilizzo dello stesso cartoncino di Guthrie predisposto per tutti gli altri screening neonatali e l’invio dei referti entro 24-48 ore dall’arrivo del campione in laboratorio. L’algoritmo diagnostico prevede l’analisi di uno specifico marcatore in spettrometria di massa, C26:0-lisofosfatidilcolina (C26-LPC), (FIA MS/MSper il di primo livello e LC MS7MS per il secondo) seguito dall’analisi genetica del gene ABCD1.
Tra i neonati analizzati, 298 hanno mostrato al primo test valori del marcatore C26:0-LPC leggermente sopra la soglia considerata normale (<0,5 µmol/L). Di questi, quattordici hanno confermato valori “non negativi” anche al secondo test, più sensibile (<0,1 µmol/L). Gli accertamenti genetici successivi hanno quindi chiarito la situazione: tre bambini presentavano disturbi dello spettro Zellweger e undici erano portatori di mutazioni del gene ABCD1, responsabili della X-ALD.
L’adrenoleucodistrofia è già stata candidata dal Tavolo ministeriale a essere inserita nel pannello nazionale. Quando i fondi e la norma saranno pronti, i centri screening saranno a loro volta pronti a rispondere a questa sfida?
L’attivazione degli screening neonatali è di competenza regionale ed è avviata a “macchia di leopardo” secondo i piani sanitari di ogni regione. L’introduzione della patologia nei LEA e nel decreto attuativo per l’allargamento del panel delle patologie da screening non sono necessariamente garanzia dell’attivazione di questo screening in tutte le Regioni.
Nel frattempo, in Regione Lombardia stiamo lavorando affinché lo screening per l’X-ALD entri nel pannello regionale dando continuità al progetto pilota. La delibera regionale è in fase di definizione e sarà pubblicata tra poche settimane.
Dal punto di vista genetico, quali sono le questioni ancora aperte e i prossimi passi per rendere questo screening una realtà nazionale?
Lo screening dell’X-ALD rende molto chiaro come sia necessaria uno stretto utilizzo di tecniche biochimiche e genetiche per la definizione dei neonati portatori di malattia. In questo caso l’analisi biochimica non risulta così specifica per l’individuazione della sola X-ALD. Infatti l’analisi genetica ha permesso l’individuazione di neonati affetti da altre malattie perossisomiali che sono immediatamente stati presi in carico individuando un percorso clinico di accompagnamento del neonato e della famiglia stessa. In questo senso un approccio con uno screening genomico ristretto alle sole patologie “trattabili” sarebbe più specifico.
Ovviamente l’approccio genomico allo screening neonatale apre alcune questioni sia tecniche che etiche ma risulta sempre più necessario cominciare a intravvedere dei palinsesti di utilizzo dello screening genomico soprattutto se si pensa a patologie in cui è o sarà presente a breve una cura ma non vi è un marcatore biochimico specifico.
