L’analisi di cinque anni di test per Pompe, MPS I, Gaucher e Fabry evidenzia come la spettrometria di massa e il sequenziamento di secondo livello siano determinanti per ridurre i falsi positivi e ottimizzare il follow-up
L’espansione dei pannelli di screening neonatale per le malattie da accumulo lisosomiale (LSD) rappresenta una sfida complessa per i sistemi sanitari, che devono bilanciare la necessità di diagnosi precoci con l’esigenza di ridurre al minimo l’impatto dei falsi positivi. Un recente studio pubblicato su Molecular Genetics and Metabolism Reports analizza i risultati dei primi cinque anni di screening nello Stato dell’Oregon per quattro specifiche patologie: malattia di Pompe, Mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I), malattia di Gaucher e malattia di Fabry. I dati, raccolti tra il 2018 e il 2023 su una coorte di oltre 200.000 neonati, offrono indicazioni fondamentali sull’efficacia dei modelli organizzativi e delle tecnologie di laboratorio.
LA SUPERIORITÀ DELLA SPETTROMETRIA DI MASSA NELLA RIDUZIONE DEI FALSI POSITIVI
Uno degli aspetti tecnici centrali del report riguarda l’evoluzione delle metodologie analitiche utilizzate per misurare l’attività enzimatica su spot di sangue essiccato. Nel corso del programma, il laboratorio è passato dalla microfluidica digitale (DMF) alla spettrometria di massa tandem (MSMS), registrando un netto miglioramento nella specificità del test. La spettrometria di massa ha dimostrato una capacità superiore di isolare i casi realmente patologici, abbattendo drasticamente il tasso di richiamo dei neonati. Questo incremento della precisione è particolarmente evidente per la malattia di Pompe, dove l’adozione della tecnologia MSMS ha permesso di ridurre significativamente le segnalazioni di bassi livelli enzimatici non associati alla malattia, ottimizzando così la gestione delle risorse nei centri di secondo livello.
IL RUOLO DEL SEQUENZIAMENTO DI SECONDO LIVELLO NELLA STRATIFICAZIONE DEL RISCHIO
Per rafforzare l’accuratezza del percorso diagnostico, il sistema dell’Oregon ha integrato un test molecolare di secondo livello (second-tier) eseguito direttamente sul campione originale. Invece di richiedere un nuovo prelievo, il laboratorio procede al sequenziamento dei geni target non appena viene riscontrata un’attività enzimatica ridotta. Questa strategia permette di identificare immediatamente varianti genetiche note, distinguendo tra neonati affetti da forme infantili gravi e quelli portatori di varianti associate a “pseudodeficit”, che non comportano rischi per la salute. La disponibilità di un profilo genetico precoce facilita inoltre la distinzione tra fenotipi a esordio precoce e quelli a esordio tardivo, consentendo una pianificazione clinica più mirata.
RISULTATI CLINICI E GESTIONE DELLE DIAGNOSI A ESORDIO TARDIVO
L’attività di screening ha portato alla conferma di 39 diagnosi, con una prevalenza marcata per la malattia di Fabry, riscontrata in 20 neonati. Tuttavia, la maggior parte di questi casi presentava varianti genetiche associate a un esordio tardivo, ponendo la questione del monitoraggio a lungo termine di soggetti asintomatici. Di particolare rilievo è il caso di un neonato con forma infantile classica di Pompe, identificato tempestivamente e avviato alla terapia enzimatica sostitutiva a soli 32 giorni di vita. Anche per i casi di MPS I e Gaucher, lo screening ha garantito l’accesso a trattamenti critici come il trapianto di cellule staminali ematopoietiche o terapie farmacologiche specifiche, confermando il valore clinico del programma per le forme a progressione rapida.
LE IMPLICAZIONI PER IL MONITORAGGIO E LA SOSTENIBILITÀ DEL SISTEMA
La gestione clinica dei neonati individuati tramite lo screening richiede un’infrastruttura di supporto solida e centralizzata. L’esperienza dell’Oregon evidenzia come la concentrazione delle competenze in un unico centro specialistico garantisca standard elevati di cura, pur sollevando sfide logistiche per le famiglie residenti in zone rurali. L’integrazione della telemedicina per le consulenze genetiche e il follow-up dei pazienti con varianti a esordio tardivo si è dimostrata una strategia efficace per mantenere la continuità assistenziale. In prospettiva, il report suggerisce che la sostenibilità dello screening per le LSD dipenderà dalla capacità di raffinare ulteriormente i protocolli di sorveglianza per i pazienti “late-onset”, evitando un’eccessiva medicalizzazione della prima infanzia.
