Un sondaggio tra 23 Paesi europei rivela un panorama eterogeneo rispetto a procedure di laboratorio, criteri diagnostici e valori soglia
Lubiana (Slovenia) – Una nuova indagine internazionale mette sotto la lente uno dei programmi di salute pubblica neonatale più antichi e consolidati: lo screening neonatale per la fenilchetonuria. Lo studio, pubblicato sulla rivista International Journal of Neonatal Screening, è frutto di una collaborazione di professionisti in oltre 20 Paesi, fra i quali il prof. Maurizio Scarpa, coordinatore del network MetabERN, la rete di riferimento europea per le malattie metaboliche ereditarie.
La fenilchetonuria (PKU) è una malattia genetica metabolica causata da mutazioni nel gene PAH, che impedisce il corretto metabolismo della fenilalanina (Phe), un aminoacido essenziale. In assenza di diagnosi e terapia, l’accumulo di Phe nel sangue può causare danni neurologici irreversibili. Per questo motivo, da oltre 60 anni la maggior parte dei Paesi ha adottato programmi di screening neonatale che, attraverso un semplice prelievo di sangue su carta assorbente (DBS, dried blood spot), consentono di identificare precocemente i neonati con elevate concentrazioni di Phe e di trattarli in modo tempestivo con una dieta povera di fenilalanina.
L’ETÀ DI CAMPIONAMENTO E I METODI DI ANALISI
La ricerca ha coinvolto 24 centri screening in 23 Paesi, con l’obiettivo di descrivere in dettaglio le procedure di laboratorio, i criteri diagnostici e le soglie operative utilizzate nei diversi sistemi sanitari. I dati sono stati raccolti tramite un sondaggio predisposto dalla International Society for Neonatal Screening (ISNS) e analizzati per confrontare le varie pratiche di diagnosi e trattamento adottate che, sebbene efficaci, variano ancora notevolmente a livello internazionale.
La maggioranza dei centri intervistati preleva il campione di sangue tra 48 e 72 ore dopo la nascita, confermando la prassi consolidata della letteratura che indica questo intervallo come ottimale per individuare l’iperfenilalaninemia senza ottenere risultati falsati da fattori fisiologici immediatamente post-nascita. Tuttavia, alcuni laboratori impiegano criteri più precoci o più tardivi, con differenze legate a organizzazione sanitaria locale, tempistiche di dimissione dalla maternità o esigenze logistiche. La spettrometria di massa tandem emerge come il metodo più utilizzato per misurare i livelli di fenilalanina nei campioni; in particolare, molti centri adottano kit commerciali non derivatizzati (strumenti di analisi che permettono ai laboratori di saltare lunghe e complesse preparazioni chimiche dei campioni). Altri metodi meno diffusi includono analisi fluorimetriche o test immunologici, ma la spettrometria di massa tandem è preferita per la sua elevata precisione e capacità di misurare più marcatori contemporaneamente.
I VALORI SOGLIA E LE PROCEDURE DI CONFERMA
Un punto critico emerso dal sondaggio riguarda i valori soglia di fenilalanina che determinano un risultato “non negativo” allo screening: la maggior parte dei centri utilizza valori intorno a 120 µmol/L, ma esistono variazioni importanti tra i laboratori, con alcune soglie più basse o più alte. Questa variabilità può avere impatti significativi: valori troppo bassi possono generare un maggior numero di falsi positivi, sottoponendo famiglie e neonati ad ansia e ulteriori esami non necessari, mentre valori troppo alti rischiano di non individuare casi veri, con conseguenze cliniche potenzialmente gravi.
Alcuni centri integrano la semplice misurazione della fenilalanina con il rapporto tra fenilalanina e tirosina (Phe/Tyr), un indice che tiene conto delle variazioni fisiologiche e migliora sensibilità e specificità del test. Tuttavia, anche in questo caso i valori di riferimento adottati variano sensibilmente tra i partecipanti. Ad ogni modo, un risultato positivo allo screening non è sufficiente per diagnosticare la PKU: i centri, infatti, adottano procedure di conferma che includono un’analisi dettagliata del profilo aminoacidico nel plasma, in grado di distinguere tra iperfenilalaninemia e altre alterazioni metaboliche, o un’analisi genetica su sangue anticoagulato con EDTA, per verificare la presenza di mutazioni nel gene PAH. Strumenti supplementari, quali la misurazione di biopterine e neopterine per escludere un deficit di tetraidrobiopterina (BH4) o una galattosemia come cause secondarie degli elevati livelli di Phe, sono adottati solo da alcuni centri, il che mostra un’ulteriore variabilità nelle pratiche diagnostiche.
LE SCELTE CLINICHE E LA NECESSITÀ DI LINEE GUIDA
La decisione di avviare la terapia dietetica, basata sulla restrizione di fenilalanina, è altrettanto eterogenea: la maggioranza dei centri considera 360 µmol/L come valore di riferimento per l’inizio del trattamento, un limite coerente con alcune linee guida internazionali. Tuttavia, alcune strutture adottano soglie più basse, aumentando il rischio di trattare neonati che non richiederebbero una restrizione drastica dell’alimentazione, mentre altre optano per valori più alti, con potenziali rischi di ritardo terapeutico.
Lo studio mette in evidenza come, nonostante un’esperienza globale di oltre sei decenni, persistano notevoli differenze nelle fasi chiave dello screening per la PKU: dall’età di campionamento ai metodi di analisi, dai cut-off diagnostici alle procedure di conferma e alle soglie terapeutiche. Queste discrepanze, pur riflettendo adattamenti locali e risorse disponibili, rappresentano anche una sfida per l’armonizzazione internazionale.
Gli autori sottolineano la necessità di linee guida ufficiali e best practice condivise, che possano facilitare confronti più accurati tra i programmi nazionali di screening, ottimizzare la diagnosi precoce evitando falsi risultati, e migliorare gli esiti clinici per i pazienti affetti. In un’epoca in cui la medicina neonatale e i test di laboratorio sono in continua evoluzione, questa indagine fornisce una fotografia dettagliata dello stato attuale e un punto di partenza per future collaborazioni internazionali volte a standardizzare e potenziare lo screening neonatale per la fenilchetonuria.
