Storicamente considerate semplici portatrici, oggi le pazienti vengono sempre più riconosciute come persone realmente affette, con possibili manifestazioni renali, cardiache e neurologiche anche severe
L’allargamento dello screening neonatale esteso in Italia si avvicina a una nuova fase di svolta, con l’ingresso di ulteriori patologie rare tra cui la malattia di Fabry, attualmente inserita nella bozza di aggiornamento dei Livelli Essenziali di Assistenza all’esame del Ministero della Salute. Un passaggio che, se confermato, porterebbe a un ampliamento significativo del pannello di malattie intercettabili nei primi giorni di vita, rafforzando l’obiettivo di individuare condizioni a evoluzione progressiva prima che si manifestino danni d’organo irreversibili.
Tra le nuove condizioni candidate a questo ampliamento, accanto alla Fabry figurano altre malattie dal rilevante impatto clinico, come la mucopolisaccaridosi di tipo 1, la malattia di Gaucher, la malattia di Pompe, le immunodeficienze combinate gravi (SCID), la sindrome adreno-genitale (CAH) e l’adrenoleucodistrofia legata al cromosoma X.
Si tratta del primo aggiornamento strutturale dello SNE dal 2017, maturato attraverso un percorso lungo e articolato che ha coinvolto istituzioni, centri di riferimento, laboratori e associazioni di pazienti. L’espansione del panel si inserisce in una traiettoria ormai consolidata: quella di una medicina preventiva orientata a intercettare precocemente patologie rare che oggi, grazie ai progressi diagnostici e terapeutici, sono sempre più spesso trattabili.
Ma proprio l’estensione dello screening alla Fabry apre interrogativi che vanno oltre l’aspetto tecnico-organizzativo. La malattia, infatti, ha storicamente una gestione diversa tra maschi e femmine, e l’eventuale inclusione sistematica delle bambine nello screening neonatale solleva questioni ancora dibattute nella comunità scientifica. Se nei maschi l’identificazione precoce è relativamente lineare, nelle femmine la variabilità clinica e biologica complica la definizione di percorsi standardizzati, alimentando un confronto tra approcci più selettivi e strategie di screening universale.
In questo contesto si inserisce anche una revisione concettuale più ampia del significato stesso di diagnosi nelle donne con variante del gene GLA, sempre più spesso considerate soggetti con possibile evoluzione clinica e non semplici portatrici. Un cambio di prospettiva che impatta direttamente sulla costruzione dei percorsi di follow-up e sul bilanciamento tra identificazione precoce, appropriatezza clinica e rischio di sovradiagnosi, questioni centrali nel dibattito attuale sul futuro dello screening.
Abbiamo approfondito il tema con un cardio-nefrologo esperto di questa patologia: il professor Federico Pieruzzi, direttore della Struttura Complessa di Nefrologia della Fondazione IRCCS San Gerardo dei Tintori di Monza e coordinatore del Comitato Scientifico di AIAF APS – Associazione Italiana Anderson-Fabry.
Professore, in che modo verrà effettuato, quando pienamente operativo, lo screening neonatale per la Fabry?
“Lo screening neonatale esteso, che comprenderà anche la malattia di Fabry, seguirà quanto già in atto per gli altri screening metabolici. I prelievi verranno effettuati nei punti nascita tra le 48 e le 72 ore di vita, praticando una piccola puntura sul tallone del neonato. Alcune gocce di sangue saranno depositate su un’apposita carta assorbente (dried blood spot, DBS) e inviate a laboratori centralizzati. In caso di positività verrà ripetuto il test e se confermato verrà avviata l’analisi molecolare per identificare la variante genetica. In seguito, lo screening verrà esteso anche ai familiari”.
Dovrebbero essere sottoposti a screening solo i maschi o anche le femmine? Quali sono i pro e i contro?
“Sia i maschi che le femmine possono manifestare la malattia di Fabry, pertanto sarebbe opportuno testare entrambi i generi. Tuttavia, lo screening neonatale viene effettuato con un kit specifico che è riservato solo ai maschi, in quanto viene eseguito il dosaggio dell’attività enzimatica e l’indagine genetica. Nella femmina, per effetto della lyonizzazione, è possibile riscontrare normali livelli di attività enzimatica, quindi per le femmine bisognerebbe procedere con lo screening genomico”.
Ci può spiegare il concetto di lyonizzazione?
“La lyonizzazione, o inattivazione del cromosoma X, è il processo biologico mediante il quale nelle femmine viene disattivato funzionalmente uno dei due cromosomi X (quello materno o quello paterno) durante lo sviluppo embrionale. L’inattivazione è del tutto casuale. Come risultato, la femmina è un mosaico di cellule funzionalmente emizigoti per uno o l’altro dei cromosomi X (mosaicismo). Nelle patologie ereditarie X-linked come la malattia di Fabry, nella quale il difetto genetico è presente nel cromosoma X, la lyonizzazione determinerà la gravità con cui la patologia si esprime. Se il cromosoma X con la mutazione viene inattivato nella maggior parte delle cellule, la donna non manifesterà clinicamente i segni e sintomi della malattia. In caso contrario, se il cromosoma X con la mutazione è attivato in modo significativo, la donna potrà manifestare clinicamente tutti i segni e sintomi della malattia”.
La donna Fabry, quindi, non dovrebbe più essere considerata una ‘portatrice’, ma una persona affetta dalla malattia a tutti gli effetti?
“Esatto. Il termine ‘portatrice’ non è corretto nemmeno clinicamente, in quanto le manifestazioni della malattia di Fabry possono essere quasi assenti o difficilmente rilevabili, fino ad arrivare a quadri quasi sovrapponibili ai pazienti di genere maschile. Pertanto, nella donna con variante genetica patogena per la Fabry, è fondamentale fare un monitoraggio multidisciplinare completo nel tempo e valutare bene un’eventuale progressione di malattia”.
