L’esperienza internazionale evidenzia i benefici dell’identificazione precoce, insieme alle difficoltà interpretative dei risultati e alla complessità dei percorsi di presa in carico dei neonati positivi
Per molti pazienti con malattia di Fabry la diagnosi arriva solo dopo anni di percorso clinico, quando la patologia ha già prodotto danni significativi. Il ritardo diagnostico resta una delle principali criticità e ha favorito negli ultimi anni un crescente interesse verso strumenti di identificazione precoce, tra cui lo screening neonatale, oggi considerato una delle strategie più promettenti per individuare la patologia prima della comparsa dei sintomi. Negli ultimi anni diversi Paesi hanno avviato programmi di screening alla nascita, con approcci e risultati non uniformi.
A fare il punto è una review pubblicata sulla rivista International Journal of Molecular Sciences da un gruppo di ricercatori della Poznan University of Medical Sciences, in Polonia, che ha analizzato e sintetizzato la letteratura internazionale sui principali programmi di screening neonatale per la malattia di Fabry attivati a livello globale, insieme alle questioni ancora aperte sul piano clinico, diagnostico ed etico.
IL QUADRO CLINICO E LA DIAGNOSI TARDIVA
La malattia di Fabry è una patologia genetica rara legata al cromosoma X, causata dal deficit dell’enzima alfa-galattosidasi A. La ridotta attività enzimatica determina l’accumulo progressivo di sostanze lipidiche nei lisosomi e, nel tempo, può causare danni a diversi organi, in particolare reni, cuore e sistema nervoso. Il quadro clinico è altamente variabile: nella forma classica i sintomi possono comparire già in età pediatrica, soprattutto nei maschi, con dolore neuropatico, ridotta sudorazione, disturbi gastrointestinali e angiocheratomi, mentre con il progredire della malattia possono insorgere complicanze cardiache, renali e cerebrovascolari. Esistono inoltre forme a esordio tardivo, spesso diagnosticate soltanto in età adulta, e nelle donne l’espressività clinica può variare sensibilmente, da forme lievi a quadri severi.
Uno dei problemi principali resta il ritardo diagnostico: i dati riportati nello studio indicano un intervallo medio tra insorgenza dei sintomi e diagnosi di circa 13,7 anni negli uomini e 16,3 nelle donne. In più di un quarto dei casi i pazienti avevano inizialmente ricevuto una diagnosi diversa. La possibilità di individuare la malattia alla nascita rappresenta un cambiamento importante nell’approccio clinico, ma apre anche nuove questioni, poiché la review sottolinea come non sia ancora stato definito con precisione il momento ottimale per avviare eventuali terapie nei neonati asintomatici, soprattutto quando vengono identificate forme a esordio tardivo o varianti di significato incerto. Le terapie oggi disponibili comprendono la terapia enzimatica sostitutiva, basata sulla somministrazione endovenosa dell’enzima mancante, e la terapia orale con migalastat, indicata nei pazienti con mutazioni suscettibili.
SCREENING NEONATALE E LIMITI TECNICI
Nella maggior parte dei programmi di screening neonatale il primo step consiste nella valutazione dell’attività enzimatica su sangue raccolto nei primi giorni di vita. I metodi più utilizzati, ritenuti adatti a programmi su larga scala, sono la spettrometria di massa tandem e i sistemi basati su digital microfluidics, una tecnologia che permette di manipolare piccolissime gocce di liquido su un chip tramite impulsi elettrici, senza l’uso di canali o tubi tradizionali. In caso di riduzione dell’attività enzimatica si procede quindi all’analisi genetica del gene GLA, responsabile della malattia.
L’interpretazione dei risultati non è sempre immediata, poiché fattori pre-analitici come raccolta, trasporto e conservazione del campione possono influenzare i valori, mentre pseudodeficienze e varianti non patologiche possono generare quadri dubbi o falsi positivi. Per questo motivo la definizione dei valori soglia resta un punto critico, dal momento che una maggiore sensibilità comporta inevitabilmente un aumento dei casi incerti e delle varianti a significato non definito. La complessità aumenta nelle femmine eterozigoti, nelle quali l’attività enzimatica può risultare normale nonostante la presenza della mutazione; di conseguenza, si rende spesso necessario il ricorso diretto all’analisi genetica.
BIOMARCATORI, VARIANTI E CRITICITÀ ETICHE
Un ulteriore supporto diagnostico può arrivare dal lyso-Gb3, considerato promettente soprattutto per l’identificazione delle forme classiche e per la stratificazione del rischio, anche se il suo utilizzo nello screening neonatale non è ancora standardizzato: valori elevati sono spesso associati alla forma classica, mentre livelli normali non escludono le forme a esordio tardivo. I programmi già attivi hanno inoltre modificato la stima della prevalenza della malattia, che appare oggi più elevata rispetto alle stime storiche (un caso ogni 40 mila maschi): un aumento legato soprattutto all’identificazione di varianti genetiche dal significato clinico incerto.
Proprio la gestione di queste varianti rappresenta una delle principali sfide aperte, poiché l’identificazione precoce di mutazioni associate a forme tardive o a penetranza incerta solleva questioni cliniche, organizzative ed etiche, soprattutto riguardo alla gestione del follow-up a lungo termine. Lo screening neonatale si conferma una strategia promettente per migliorare la tempestività diagnostica e la presa in carico precoce della malattia di Fabry, ma restano necessari protocolli condivisi, criteri più solidi per l’interpretazione delle varianti genetiche e ulteriori studi sulla storia naturale delle forme meno tipiche, così da definire con maggiore chiarezza il bilancio tra benefici, limiti e sostenibilità dei programmi.
