Malattia di Pompe: gli alleli di pseudodeficienza sono un ostacolo per lo screening neonatale

Malattia di Pompe: gli alleli di pseudodeficienza sono un ostacolo per lo screening neonatale

Le attuali metodiche non sono in grado di distinguere fra chi ha questa particolarità genetica (ma è asintomatico) e chi invece è affetto dalla patologia

Kumamoto (Giappone) – Il primo paese nel mondo ad avviare un programma di screening neonatale di larga scala per la malattia di Pompe è stato, nel 2005, Taiwan. Solo un anno dopo, nel 2006, è stata approvata la terapia enzimatica sostitutiva (ERT) a base di alglucosidasi alfa, la prima e unica disponibile per il trattamento della malattia, e oggi alla Nazione asiatica si sono aggiunti gli Stati Uniti, il Messico, il Brasile, il Giappone, l’Italia, l’Austria e l’Ungheria.

L’ITALIA FRA GLI OTTO STATI ALL’AVANGUARDIA

La glicogenosi di tipo II, nota anche come malattia di Pompe, è una rara patologia neuromuscolare causata da un difetto dell’enzima alfa-glucosidasi acida (GAA), che porta a un accumulo di glicogeno lisosomiale. Questo deposito danneggia il cuore, i muscoli di gambe e braccia e quelli della respirazione; i tassi di accumulo e di danno tissutale dipendono dall’attività enzimatica residua. Al fine di ottenere risultati ottimali, la terapia enzimatica sostitutiva dovrebbe essere avviata prima che i sintomi siano evidenti: è ormai assodato, infatti, che l’inizio precoce della ERT nella malattia di Pompe a esordio infantile migliora la sopravvivenza, riduce la necessità di ventilazione, dà luogo a una deambulazione precoce autonoma e migliora la qualità complessiva della vita del paziente.

Negli Stati Uniti, nel 2015, la malattia è stata aggiunta al RUSP (Recommended Uniform Screening Panel), l’elenco delle patologie per le quali è raccomandato lo screening neonatale. Già prima di questa data, però, in alcuni Stati (New York, Washington, Missouri e Illinois) erano stati implementati degli studi pilota.

 

In Italia, al momento, la malattia non è inserita nel pannello dello screening neonatale esteso in vigore a livello nazionale, ma il dibattito è in corso. Alcune Regioni, però, hanno anticipato i tempi; il Veneto, dal 2015, ha avviato lo screening per quattro malattie lisosomiali: oltre alla Pompe, la mucopolisaccaridosi di tipo I, la malattia di Gaucher e la malattia di Fabry. Con un totale di 150mila neonati coinvolti, lo studio viene considerato il più vasto a livello europeo in questo ambito. Dal 2018 anche la Toscana ha ampliato lo screening, con la Pompe, la Fabry, la MPS I e le immunodeficienze combinate severe (SCID).

IL PROBLEMA DEGLI ALLELI DI PSEUDODEFICIENZA

Lo screening neonatale è dunque l’approccio ottimale per la diagnosi precoce della malattia di Pompe. Il test avviene con una tecnica chiamata DBS (dried blood spot), che prevede il prelievo e l’analisi di una goccia di sangue essiccata su filtri di carta assorbente. La misurazione dell’attività dell’enzima alfa-glucosidasi acida viene poi condotta mediante fluorimetria, spettrometria di massa tandem o fluorimetria microfluidica digitale. C’è però un ostacolo che trae in inganno questa metodica: la presenza di alleli di pseudodeficienza. Lo sottolinea un team del Dipartimento di Pediatria dell’Università di Kumamoto, nello studio recentemente pubblicato sulla rivista International Journal of Neonatal Screening.

Un allele di pseudodeficienza è una mutazione nella sequenza del gene GAA in grado di produrre una minore attività dell’enzima alfa-glucosidasi, che non è tuttavia sufficientemente ridotta da provocare i sintomi della malattia di Pompe. I pazienti delle popolazioni asiatiche, in particolare, sono spesso omozigoti o eterozigoti per questi alleli. “Nel nostro programma pilota è stato dimostrato che la presenza di alleli di pseudodeficienza interferisce con lo screening neonatale, il quale dovrebbe essere in grado di distinguere i bambini affetti da malattia di Pompe da quelli con alleli di pseudodeficienza nel gene GAA”, hanno spiegato i ricercatori giapponesi. “Sono stati fatti dei tentativi per distinguere queste due condizioni con metodi diversi dall’analisi del gene GAA; tuttavia, finora, nessuno studio ha descritto un approccio efficace per raggiungere l’obiettivo”. Per questo motivo, in attesa di nuovi metodi che siano in grado di aggirare l’ostacolo, per la diagnosi definitiva della malattia di Pompe è essenziale combinare lo screening neonatale con l’analisi del gene dell’alfa-glucosidasi acida.

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