La prima, trattata a 4 mesi di età dopo l’insorgenza dei sintomi, è morta a 13 mesi nonostante un trapianto di midollo osseo. L’altra, che ha iniziato la terapia subito dopo la nascita, è sopravvissuta
Manchester (Regno Unito) – La malattia di Wolman è una malattia autosomica recessiva causata dal deficit dell’enzima lipasi acida lisosomiale (LAL), che porta all’accumulo di esteri del colesterolo e trigliceridi. Si tratta di una patologia letale e ultra-rara (da un caso su 350.000 a uno su 500.000), caratterizzata da ritardo della crescita a esordio precoce, vomito, diarrea, epatosplenomegalia e insufficienza epatica rapidamente progressiva; un’altra presentazione iniziale comune include una sindrome emofagocitica secondaria. Se non trattata, la malattia porta alla morte entro i primi sei mesi di vita.
La diagnosi si basa sui sintomi clinici, sulla misurazione dell’attività dell’enzima LAL mediante campioni di sangue essiccato (dried blood spot, DBS) o leucociti e sulla conferma genetica molecolare mediante sequenziamento del gene LIPA. Dal 2015 per questi pazienti è disponibile e approvata in diversi Paesi una terapia enzimatica sostitutiva (ERT) a lungo termine chiamata sebelipasi alfa; a questa occorre associare un’altra parte fondamentale del trattamento: una terapia di riduzione del substrato alimentare, con l’assunzione di lipidi che sia il più possibile prossima allo zero.
L’avvento della terapia enzimatica sostitutiva ha portato a notevoli miglioramenti nella sopravvivenza. A differenza di alcune patologie lisosomiali che compromettono le funzioni di ossa o cervello, infatti, molte delle caratteristiche della malattia di Wolman sembrano essere reversibili con l’ERT. L’infiammazione, tuttavia, può essere refrattaria al trattamento con la sola terapia sostitutiva. Il beneficio in termini di sopravvivenza della sebelipasi alfa è emerso chiaramente dai due studi clinici, ma anche nel secondo studio alcuni neonati sono deceduti. È stato riconosciuto che si trattava spesso di neonati che si presentavano in fasi avanzate della malattia, con infiammazione significativa e danni d’organo più gravi. Purtroppo, non tutti i bambini trattati sopravvivono, mentre quelli con gli esiti migliori avranno bisogno di una terapia continua di riduzione del substrato alimentare e di un’ulteriore modulazione immunitaria o di un trapianto se non raggiungono gli obiettivi terapeutici.
Come per molte malattie da accumulo lisosomiale, w, e questo aspetto è stato ulteriormente dimostrato da uno studio pubblicato sulla rivista International Journal of Neonatal Screening da un gruppo di ricercatori del Royal Manchester Children’s Hospital. Gli esperti dell’ospedale inglese hanno descritto gli esiti clinici di due sorelle con malattia di Wolman trattate con terapia enzimatica sostitutiva e riduzione del substrato alimentare a 4 mesi di età, dopo l’insorgenza dei sintomi (sorella 1) e in fase presintomatica, immediatamente dopo la nascita (sorella 2). La revisione delle cartelle cliniche ha permesso di determinare le differenze fra le due neonate relativamente a sopravvivenza, risultati di laboratorio, crescita, diete e biopsie intestinali.
La sorella 1 presentava epatosplenomegalia e disfunzione epatica e ha sviluppato linfoistiocitosi emofagocitica nonostante il trattamento; ha ricevuto un trapianto di midollo osseo a 8 mesi di età, ma è morta a 13 mesi. La sorella 2, sottoposta a test diagnostici alla nascita a causa della nota storia familiare, è viva a 16 mesi di età, con altezza, peso e circonferenza brachiale (MUAC, un metodo utilizzato per misurare la malnutrizione) superiori al 95° percentile. È alimentata completamente per via orale, senza sintomi gastrointestinali, con funzionalità epatica normale e ossisteroli normali, e le sue biopsie duodenali mostrano un’architettura villosa normale, senza infiltrazione di macrofagi schiumosi. Ciò che è emerso dalle traiettorie divergenti di queste sorelle è dunque che l’inizio del trattamento prima dell’insorgenza dei sintomi può prevenire le manifestazioni cliniche e aumentare la sopravvivenza.
Questo aspetto, unito all’attuale capacità di misurare accuratamente il livello dell’enzima LAL da una goccia di sangue, qualifica ulteriormente questa malattia come futura candidata per lo screening neonatale. Attualmente, nessun Paese include la malattia di Wolman nei propri programmi di screening. Tuttavia, nel 2022 è stato proposto un nuovo algoritmo per la valutazione delle condizioni da includere nei programmi in base alle loro caratteristiche, alla gravità, all’esistenza di un test di screening efficace e alla disponibilità di un trattamento, e la Wolman è risultata fra le 35 patologie che dovrebbero essere prese in considerazione.
“La malattia di Wolman è un’emergenza medica, con rapida progressione e morte precoce. La diagnosi tardiva è comune, poiché questa condizione è sottostimata come causa di marcato ritardo della crescita e insufficienza epatica rapidamente progressiva nei neonati. Di conseguenza, molti pazienti iniziano il trattamento quando hanno già un carico di malattia considerevole, con conseguente significativa morbilità e mortalità. La vicenda di queste sorelle dimostra i benefici della diagnosi precoce nel generare un esito migliore”, hanno sottolineato i ricercatori di Manchester.
Gli studiosi hanno evidenziato anche una differenza nel trattamento delle due sorelle, che riguardava le dosi di sebelipasi alfa utilizzate. “È possibile che iniziando con 5 mg/kg di sebelipasi una o addirittura due volte a settimana, come recentemente descritto, avremmo potuto salvare anche la sorella 1; ciò, purtroppo, non è stato possibile a causa dei vincoli del protocollo di studio e delle conoscenze dell’epoca”, hanno concluso. “Riconosciamo che questo report ha un limite, perché si basa solo su due individui riportati retrospettivamente. Tuttavia, a causa dell’estrema rarità di questa malattia, anche questi dati limitati possono essere altamente istruttivi”.
