L’esperienza giapponese evidenzia le sfide principali: il tasso di falsi positivi, la gestione dei pazienti con sintomi lievi e la presenza di varianti di significato sconosciuto
Chiba (Giappone) – Negli ultimi anni, diversi Paesi in tutto il mondo hanno deciso di includere nel proprio pannello di screening neonatale le malattie da accumulo lisosomiale (LSD) e l’adrenoleucodistrofia (X-ALD). I motivi sono principalmente due: il primo è che la diagnosi pre-esordio di queste patologie rare è molto impegnativa, il secondo è che oggi sono disponibili dei trattamenti specifici.
Le LSD sono malattie metaboliche ereditarie causate dall’accumulo intracellulare di substrati che, a causa della carenza o della ridotta attività degli enzimi lisosomiali, non possono essere degradati come avviene normalmente. Per queste condizioni sono stati sviluppati e implementati nella pratica clinica diversi trattamenti: la terapia enzimatica sostitutiva, la terapia di riduzione del substrato, la terapia con chaperoni farmacologici e il trapianto di cellule staminali ematopoietiche.
L’adrenoleucodistrofia (X-ALD) è una malattia perossisomiale legata al cromosoma X ed è causata da varianti patogene nel gene ABCD1. La forma più grave, quella cerebrale pediatrica, è una malattia progressiva che inizia in media a 7,1 anni di età ed è caratterizzata da anomalie comportamentali, perdita della vista e dell’udito, disturbi dell’andatura e regressione dello sviluppo neurologico. Il trapianto precoce di cellule staminali ematopoietiche è stato associato a miglioramenti significativi nella sopravvivenza e nei risultati funzionali. Inoltre, le emergenti terapie geniche ex vivo, come quella basata su cellule staminali ematopoietiche lentivirali, hanno anch’esse dimostrato efficacia, sia per la X-ALD che per una malattia da accumulo lisosomiale, la leucodistrofia metacromatica (MLD).
UNA PREVALENZA PIÙ ALTA DEL PREVISTO
In Giappone, lo screening per le LSD è stato implementato per la prima volta nella prefettura di Kumamoto nel 2006 come studio pilota, mentre quello per la X-ALD è stato introdotto nelle prefetture di Aichi e Gifu nel 2021; entrambi si sono poi estesi ad altre regioni. Successivamente, un gruppo di ricercatori ha condotto un sondaggio per chiarire l’utilità dei test, la prevalenza di ciascuna malattia e le sfide incontrate: i risultati sono appena stati pubblicati sulla rivista Orphanet Journal of Rare Diseases.
Al questionario hanno risposto i responsabili dello screening neonatale di tutte e nove le regioni target del Giappone, cioè quelle che avevano implementato i test per le LSD e/o per la X-ALD da almeno un anno. Secondo i risultati del sondaggio, i casi di malattia diagnosticati sono risultati superiori rispetto alla prevalenza stimata. Su 733.838 neonati sottoposti a screening, le diagnosi sono state 101: 75 casi di malattia di Fabry, 10 di mucopolisaccaridosi di tipo II (MPS II), 8 di malattia di Pompe, 5 di malattia di Gaucher, 2 di mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I) e 1 di X-ALD.
In queste patologie, una diagnosi tempestiva è fondamentale. Ad esempio, la malattia di Fabry – la condizione diagnosticata più frequentemente nello studio giapponese – viene spesso identificata in ritardo nella pratica clinica attuale. Un ritardo nella diagnosi porta a un inizio tardivo della terapia, quando il danno d’organo si è già verificato, e in questa circostanza i trattamenti specifici per la malattia possono avere un beneficio limitato rispetto al trattamento precoce.
TRE DIFFICOLTÀ DA AFFRONTARE
I responsabili dello screening neonatale hanno segnalato diverse difficoltà nell’implementazione dei test per queste malattie. In primo luogo, il tasso di falsi positivi, che era significativamente elevato in particolare per malattia di Pompe, MPS II e X-ALD. Una delle ragioni di ciò sono gli alleli di pseudodeficienza, mutazioni genetiche che causano una ridotta attività di un enzima, ma non sufficiente a provocare i sintomi della malattia. La frequenza di questi alleli – specialmente nei geni GAA e IDS, le cui mutazioni causano rispettivamente la malattia di Pompe e la MPS II – è elevata negli individui di origine asiatica, quindi anche nella popolazione giapponese, e questo giustifica la presenza di un alto tasso di falsi positivi.
Una seconda sfida riguarda la gestione dei pazienti con sintomi lievi. Secondo i criteri di Wilson e Jungner, le malattie per le quali è indicato lo screening neonatale sono quelle che provocano gravi problemi di salute, che si presentano con sintomi precoci, e per le quali il rapporto costo-efficacia è favorevole. Le condizioni che si sviluppano tardivamente, come le forme a esordio tardivo della Fabry e della Pompe, potrebbero non rientrare in questa definizione. Inoltre, l’individuazione di casi con significato clinico incerto, come quelli delle donne portatrici di malattia di Fabry, solleva preoccupazioni etiche. D’altra parte, iniziare il trattamento dopo lo sviluppo della malattia e la progressione dei sintomi potrebbe essere meno efficace.
La terza difficoltà, infine, è l’individuazione delle varianti di significato sconosciuto (VUS). Nello studio giapponese, la maggior parte dei pazienti con sospetta X-ALD per cui è stato richiesto il sequenziamento genetico o un’analisi biochimica dettagliata, ha mostrato queste varianti nel gene ABCD1. È noto che queste mutazioni presentino scarse correlazioni genotipo-fenotipo; pertanto, anche se lo screening diagnosticasse la malattia prima dell’insorgenza dei sintomi, la prognosi sarebbe comunque difficile da prevedere.
Si tratta di problematiche – sottolineano i ricercatori giapponesi – che richiedono un continuo perfezionamento dei metodi di quantificazione delle sostanze accumulate e dei valori di cut-off. Solo così sarà possibile ottimizzare l’accuratezza dello screening, riducendo al minimo i falsi positivi e gli interventi non necessari.
