Lo studio pilota su 4.000 neonati dimostrerebbe i vantaggi di integrare il sequenziamento del genoma nello screening neonatale biochimico
L’ipotesi di integrare il sequenziamento del genoma nello screening neonatale sembrerebbe farsi sempre più concreta. A offrirne una prova sul campo è lo studio “Expanded Newborn Screening Using Genome Sequencing for Early Actionable Conditions”, pubblicato recentemente su JAMA, che ha presentato i primi risultati del progetto GUARDIAN (Genomic Uniform-screening Against Rare Disease in All Newborns), attualmente in corso a New York. Di questo progetto, avviato contemporaneamente a un analogo studio nel Regno Unito, avevamo già parlato su Osservatorio Screening in questo approfondimento dedicato; oggi sono disponibili i primi risultati.
UN PROGETTO AMBIZIOSO PER INTEGRARE IL SEQUENZIAMENTO NELLO SCREENING STANDARD
Lo studio GUARDIAN nasce all’interno del New York State Department of Health Newborn Screening Program con l’obiettivo di valutare la fattibilità, l’accettabilità da parte dei genitori e le prime evidenze cliniche di uno screening genomico esteso come supplemento al tradizionale screening neonatale. Il progetto prevede il reclutamento di 100.000 neonati, ma i dati pubblicati su JAMA si riferiscono a una analisi intermedia sui primi 4.000 neonati arruolati tra settembre 2022 e luglio 2023 in sei ospedali di New York City.
Il sequenziamento ha riguardato un pannello di 156 geni associati a condizioni a insorgenza precoce per cui sono disponibili interventi consolidati. In via opzionale, i genitori potevano scegliere di estendere l’analisi a 99 disturbi neuroevolutivi associati a epilessia.
CONSENSO ELEVATO E PARTECIPAZIONE ETEROGENEA
Tra le 5.555 famiglie contattate, il 72% ha acconsentito a partecipare allo studio. Un dato rilevante, considerato il potenziale impatto di uno screening genetico su informazioni sensibili. La coorte inclusa rispecchia la diversità etnica e razziale della popolazione di New York: il 44,7% dei neonati era di origine caucasica, il 25,1% afroamericana, il 16,5% asiatica, il 13% multirazziale, mentre il 44% delle famiglie si identificava come ispanica.
Quasi tutte le famiglie (90,6%) hanno scelto di sottoporre i figli sia all’analisi delle patologie trattabili sia al pannello opzionale sui disturbi neuroevolutivi. Il sequenziamento è stato completato con successo nel 99,6% dei casi.
UN TASSO DI POSITIVITÀ DEL 3,7%: CONDIZIONI TRATTABILI E NON INCLUSE NELLO SCREENING ATTUALE
Tra i 3.982 neonati per i quali il sequenziamento è stato completato con successo, 147 (3,7%) sono risultati positivi allo screening, inclusi 4 neonati con risultati associati a due condizioni diverse. Il risultato di screening positivo più frequente è stata la Carenza di glucosio-6-fosfato deidrogenasi (G6PD), riscontrata in 92 bambini.
Complessivamente, 120 dei 151 risultati positivi sono stati veri positivi, mentre altri 6 sono stati classificati come presunti positivi. Sono stati registrati anche 25 falsi positivi, di cui 11 dovuti a una ricorrente combinazione di varianti p.D1270N e p.R74W nel gene CFTR, osservate in neonati che avevano avuto un test di screening tradizionale negativo per la trypsinogenasi immunoreattiva (IRT).
In termini di concordanza tra lo screening tradizionale e lo screening genomico, 26 neonati sono risultati positivi ai test tradizionali. Non sono stati registrati falsi negativi con il sequenziamento genomico per le malattie monogeniche confermate dallo screening tradizionale, per le condizioni incluse nello studio. Otto neonati sono risultati positivi sia al NBS tradizionale che a quello genomico, e tutti sono stati confermati clinicamente: 5 con anemia falciforme, 1 con ipotiroidismo congenito e 2 con deficienza di acil-CoA deidrogenasi a catena corta.
In un caso, il sequenziamento genomico ha identificato un risultato positivo che era sfuggito al test tradizionale: un maschio, che era risultato negativo allo screening tradizionale per la SCID (immunodeficienza combinata grave), è stato trovato portatore di una variante emizigote probabilmente patologica nel gene IL2RG. Questo caso è stato seguito da un trattamento tempestivo, con il trapianto di midollo osseo effettuato con successo a 4 mesi di età.
Infine, 110 veri positivi non sono stati identificati dallo screening tradizionale. Tra questi, due neonati sono stati identificati con varianti patogeniche nei geni associati alla sindrome del QT lungo, entrambi confermati con un ECG e trattati con betabloccanti, come raccomandato dall’American College of Cardiology.
PROSPETTIVE FUTURE E QUESTIONI APERTE
Sebbene si tratti di risultati preliminari, lo studio GUARDIAN dimostra che l’integrazione del sequenziamento genomico nello screening neonatale è tecnicamente fattibile e accettata dalle famiglie in un contesto urbano e multietnico. Tuttavia, come sottolineano gli autori, sono necessari ulteriori studi per valutare la generalizzabilità dei risultati in altre popolazioni e, soprattutto, per capire se l’introduzione di queste tecnologie si traduca in miglioramenti concreti nella gestione clinica e negli esiti di salute dei neonati.
I PROSSIMI PASSI DELLO STUDIO GUARDIAN
Lo studio GUARDIAN continuerà con l’arruolamento di ulteriori neonati, con l’obiettivo di completare il reclutamento di 100.000 partecipanti. I ricercatori si concentreranno sulla valutazione di fattibilità e accettabilità del sequenziamento genomico su larga scala in una popolazione diversificata. I prossimi passi includeranno anche la valutazione dell’impatto del sequenziamento nella gestione clinica e nei risultati di salute a lungo termine per i neonati. Un obiettivo cruciale sarà determinare se il sequenziamento genomico può essere integrato efficacemente nel programma di screening neonatale esistente.
