La sindrome da attivazione di PI3K-delta non rientra nel pannello nazionale, nemmeno nell’allargamento in attesa di copertura. In Italia solo Genoma Puglia ne cerca alla nascita una delle due forme, attraverso il sequenziamento genomico
Il pannello italiano dello screening neonatale esteso (SNE) non prevede l’APDS, la sindrome da attivazione di PI3K-delta. Non la prevede oggi e non la prevede nemmeno l’allargamento contenuto nel DPCM in attesa di copertura finanziaria, che sul fronte immunologico si ferma alle immunodeficienze combinate gravi nelle forme ADA-SCID e PNP-SCID. Al Ministero della Salute un nuovo Gruppo di Lavoro ha dodici mesi per rivedere la lista delle patologie, ma l’APDS non è tra quelle in discussione.
In Italia esiste però un programma che la cerca alla nascita, e lo fa per una via diversa. Genoma Puglia non misura metaboliti né conta linfociti: sequenzia geni, e tra i 433 del pannello il PIK3R1, uno dei due geni che causano l’APDS. La sindrome si presenta infatti in due forme: l’APDS1, dovuta a mutazioni in PIK3CD, e l’APDS2, legata a PIK3R1. Il pannello pugliese comprende solo il secondo, e intercetta quindi l’APDS2. Ad oggi il programma non ha individuato casi della sindrome.
Del ruolo della genetica nel riconoscimento precoce delle immunodeficienze primitive abbiamo parlato con il dott. Mattia Gentile, direttore dell’Unità Operativa Complessa di Genetica Medica dell’ospedale “Di Venere” di Bari, che ha promosso e coordina il programma.
PERCHÉ QUESTE MALATTIE ARRIVANO TARDI
Il problema del riconoscimento tardivo accomuna l’intero gruppo delle immunodeficienze primitive. “Le immunodeficienze sono, singolarmente, malattie molto rare”, premette Gentile, che elenca gli ostacoli: “la scarsa consapevolezza della loro esistenza, il numero limitato di centri specializzati, le risorse diagnostiche ancora insufficienti e l’ampia variabilità dei fenotipi clinici“. Il risultato si misura in anni: negli Stati Uniti il ritardo diagnostico medio supera i dieci, e persino condizioni ben caratterizzate come l’agammaglobulinemia X-linked possono restare senza nome oltre il secondo anno di vita.
Per l’APDS questa difficoltà assume una forma particolare. La sindrome nasce da mutazioni nei geni PIK3CD o PIK3R1 che mantengono costantemente attiva la via di segnale PI3K-delta, con un effetto duplice: ridotta capacità di rispondere alle infezioni da un lato, sistema immunitario iperattivo dall’altro. Nessuna delle manifestazioni è però esclusiva. Infezioni respiratorie ricorrenti, linfonodi e milza persistentemente ingrossati, citopenie autoimmuni sono segni che il pediatra incontra in molte altre condizioni. I bambini con APDS attraversano spesso valutazioni per sospetti linfomi o vengono inquadrati come immunodeficienza combinata prima che qualcuno arrivi al gene giusto: in un caso descritto in letteratura la diagnosi è stata posta a dodici anni, dopo un decennio di sintomi. Anche i parametri di laboratorio possono ingannare, con immunoglobuline nella norma ma compromesse nella funzione.
QUANDO IL RISCONTRO È OCCASIONALE
Nei Paesi che hanno introdotto lo screening neonatale per le SCID, il test impiegato è il TREC/KREC: si esegue sulla stessa goccia di sangue prelevata dal tallone e misura, attraverso una reazione a catena della polimerasi, i frammenti di DNA prodotti durante la maturazione dei linfociti T e B. Il test TREC/KREC non è specifico per l’APDS: è un indice di possibile presenza di linfopenia. Se il valore scende sotto la soglia scatta l’approfondimento, e solo a quel punto un’indagine genetica può arrivare, eventualmente, alla sindrome.
Che la strada esista lo documenta un caso pubblicato sulla rivista LymphoSign: un neonato risultato positivo allo screening per SCID, con TREC ridotti, si è rivelato portatore di una mutazione in PIK3CD. Gli autori lo indicano come il primo paziente con APDS identificato per questa via, e segnalano che il bambino è rimasto asintomatico, così come la madre, portatrice della stessa mutazione e mai giunta prima ad alcuna diagnosi. Resta un episodio isolato in letteratura, non un programma: un riscontro possibile ma non ricercato, che dipende da quanto la linfopenia sia marcata alla nascita. Il sequenziamento genomico procede in senso opposto: interroga direttamente il gene, a prescindere dai valori ematologici. Le due strade non si sovrappongono ma si completano, e il caso di LymphoSign lo mostra bene: quel bambino portava una mutazione in PIK3CD, intercettata dal TREC perché la linfopenia era marcata; un pannello genomico che comprenda PIK3R1 arriva invece a una forma che il test ematologico può lasciarsi sfuggire.
COSA CAMBIA ARRIVARE PRIMA
Sul valore dell’anticipo diagnostico Gentile non lascia margini: identificare precocemente una immunodeficienza “consente di ridurre significativamente le patologie correlate“, dalle infezioni ricorrenti alle bronchiectasie, di contenere le complicanze legate alle vaccinazioni e di migliorare l’esito dei trattamenti nelle forme più severe. Il dato che porta come esempio riguarda le immunodeficienze combinate gravi, dove la riuscita del trapianto passa dall’81 al 95% quando la diagnosi arriva in tempo.
“Nell’APDS – spiega Gentile – il tempo perso ha un costo documentabile”: infezioni respiratorie che si ripetono e lasciano complicanze polmonari croniche, manifestazioni autoimmuni che progrediscono, quadri linfoproliferativi che portano a biopsie e adenectomie e che, quando vengono letti come neoplastici, possono condurre a cicli di chemioterapia impostati su una diagnosi sbagliata. “Il rischio di linfoma – sottolinea l’esperto – resta la complicanza più temuta”.
Dal maggio 2026 a questo si aggiunge un elemento nuovo. La Commissione Europea ha concesso l’autorizzazione all’immissione in commercio a leniolisib, il primo e unico trattamento approvato nell’Unione Europea per l’APDS, indicato per adulti e pazienti pediatrici dai 12 anni e peso > 45 Kg. In Giappone l’autorizzazione copre già i pazienti dai 4 anni. Si tratta di una terapia guidata dal genotipo: il trattamento è approvato dalla FDA/EMA per la diagnosi molecolare di APDS dovuta a varianti P/LP gain-of-function (GOF) di PIK3CD o loss-of-function (LOF) di PIK3R1. Di qui la centralità della corretta diagnosi molecolare per una terapia mirata. in Italia i pazienti riconosciuti sono circa trenta, in Europa poco più di centosettanta, numeri che gli specialisti considerano largamente inferiori a quelli reali per una malattia descritta solo nel 2013.
COSA RENDE UN GENE CANDIDABILE
I programmi di sequenziamento neonatale non includono tutto ciò che è sequenziabile. La selezione segue criteri consolidati: un legame gene-malattia solido, un esordio prevalentemente pediatrico, una gravità significativa e la disponibilità di qualcosa da fare una volta ottenuto il risultato. L’APDS li soddisfa: la causa è nota e circoscritta a due geni, le manifestazioni compaiono tipicamente nell’infanzia, il decorso senza trattamento è progressivo, ed esistono oggi sia una sorveglianza strutturata sia una terapia approvata. Quali geni includere è poi una valutazione a sé, legata alla solidità dell’associazione e all’interpretabilità delle varianti, ed è una valutazione che si rinnova: il pannello pugliese è passato da 407 a 433 geni nel febbraio 2026.
C’è poi una caratteristica che la distingue da molte altre condizioni: la trasmissione è autosomica dominante e in circa l’80% dei casi la variante è ereditata da un genitore affetto, mentre nel restante 20 insorge de novo. Un neonato positivo porta spesso alla diagnosi anche un adulto della stessa famiglia rimasto per anni senza spiegazione, come mostra proprio il caso della madre asintomatica riportato su LymphoSign, e apre alla consulenza genetica per i familiari a rischio.
“Il pannello genomico e il TREC rispondono a domande diverse”, osserva Gentile. “Il TREC intercetta una possibile riduzione dei linfociti, non una malattia specifica: se il valore resta sopra soglia, la sindrome non emerge. Il sequenziamento pone invece la domanda direttamente al gene, con il limite che la risposta arriva solo per i geni che si è scelto di includere”.
“Nel nostro Programma – illustra in dettaglio – abbiamo usato criteri molto restrittivi nella scelta dei geni da includere per diverse ragioni, sia tecniche che, soprattutto, etiche. Per quanto il numero di casi di APDS1 da PIK3CD sia maggiore, PIK3R1 ha avuto una certa rilevanza nell’ambito screening genomico perché differenti tipi di varianti possono essere associate a più condizioni pediatriche potenzialmente actionable, APDS2 e SHORT syndrome (in base al tipo di variante e al relativo meccanismo d’azione). Non ci sono evidenze chiare e dirette relative alla inclusione di un gene e esclusione dell’altro, la principale differenza tra le due forme sta nel possibile coinvolgimento multisistemico associato a varianti in PIK3R1. Inoltre, queste forme in genere sfuggono al test di screening TREC/KREC a differenza dell’APDS1. Il test TREC/KREC è operativo in Puglia e le nostre politiche di screening genomico sono strettamente condivise con quelle dei colleghi degli screening metabolici. Sicuramente però, alla luce della frequenza di casi da PIK3CD e, soprattutto, della terapia recentemente approvata, questo gene sarà inserito nella prossima revisione del pannello”.
Resta il fatto che la costruzione di un pannello è una questione di sistema più che di singoli geni. “L’auspicio – sottolinea – è che il dibattito non si concentri esclusivamente sulla scelta di includere o meno un singolo gene nel pannello, ma sulla costruzione di un modello organizzativo efficace e sostenibile”.
UN RISULTATO POSITIVO SENZA MALATTIA
Individuare la variante alla nascita apre una condizione che lo screening tradizionale conosce poco: un bambino senza sintomi che porta però una predisposizione destinata, con ogni probabilità, a manifestarsi. Non c’è una terapia da avviare subito, e il farmaco approvato parte comunque dai dodici anni. Quello che cambia è il punto di partenza: il pediatra sa cosa cercare, un’infezione respiratoria ripetuta o un linfonodo ingrossato vengono letti nel quadro corretto invece di innescare percorsi a tentoni, e il monitoraggio immunologico comincia prima che si accumulino danni d’organo. È la logica con cui il programma pugliese gestisce i risultati positivi, per i quali, spiega Gentile, viene avviata “una fase di sorveglianza e presa in carico” affidata ai centri di riferimento.
“La comunicazione ai genitori richiede in questi casi un accompagnamento diverso”, aggiunge il genetista. “Consegniamo una diagnosi molecolare in assenza, spesso, di malattia conclamata, e va spiegato con chiarezza che non si tratta di una condanna ma di un vantaggio: sapere prima significa poter programmare controlli adeguati ed intervenire al momento giusto, non prima del necessario”.
