Il centro interregionale di Padova, attivo da oltre dieci anni, indica i passaggi ancora necessari perché il test diventi operativo in tutti i punti nascita
Anche una volta che le malattie da accumulo lisosomiale (LSD), un gruppo di malattie genetiche rare in cui l’organismo non riesce a smaltire alcune sostanze, che finiscono per accumularsi nelle cellule – in particolare nei lisosomi – e danneggiare organi e tessuti, saranno inserite per legge tra gli screening neonatali offerti a tutti i nuovi nati, per arrivare a una reale capillarità di test su tutto il territorio nazionale potrebbero volerci ancora uno o due anni. A precisarlo è la dottoressa Vincenza Gragnaniello, direttrice facente funzioni dell’Unità Operativa Complessa Malattie Metaboliche Ereditarie, Azienda Ospedale-Università di Padova: il decreto atteso, che inserisce questo gruppo di patologie nei Livelli Essenziali di Assistenza (LEA), richiede infatti, a valle, l’acquisto della strumentazione, la formazione del personale e la messa a punto dei cut-off di laboratorio, cioè delle soglie che distinguono un risultato normale da uno da approfondire.
DALLA GAZZETTA AI PUNTI NASCITA, UN PERCORSO CHE NON È AUTOMATICO
La firma, riconosce Gragnaniello, è “il primo passaggio, fondamentale, senza il quale non si va avanti”, ma da sola non attiva nulla. Il precedente più utile è quello dello screening neonatale esteso (SNE): la legge 167 è dell’ottobre 2016, ma alcune regioni sono partite solo nel 2021. Una parte del percorso, questa volta, è già scritta, perché la ricezione del campione, l’accettazione delle anagrafiche e la gestione del cartoncino dal punto nascita avvengono già per lo screening esteso. La novità, sottolinea Gragnaniello, è la natura stessa dell’analisi: “Anziché andare a dosare dei metaboliti in eccesso, andiamo a cercare i prodotti dell’attività enzimatica in difetto nei pazienti affetti da queste patologie”. Anche applicando una metodica consolidata come la spettrometria di massa, i processi vanno rimessi a punto e i cut-off ricalibrati.
A questo si aggiunge la revisione della modulistica informativa, che va riscritta per includere le nuove patologie: un nodo non secondario, dato che ancora oggi molte famiglie arrivano al momento del richiamo senza piena consapevolezza di aver eseguito lo screening e di che cosa sia stato cercato. Il rischio, avverte l’esperta, è leggere la pubblicazione in Gazzetta come un traguardo: “Aspettiamo la Gazzetta come se fosse la risoluzione dei problemi”, ma nel tempo che passerà prima dell’avvio continueranno a nascere bambini con queste malattie che perderanno la finestra utile a una diagnosi precoce.
IL MODELLO PADOVA E IL PESO DELLE ASSOCIAZIONI
Il Veneto è partito nel 2015, la Toscana nel 2014: le due prime regioni ad avviare lo screening per più malattie lisosomiali tramite un progetto pilota, poi confermato in entrambi i casi da una legge regionale. Padova ha avviato il programma su quattro patologie: la malattia di Gaucher e la malattia di Fabry, che interessano soprattutto organi interni come milza, fegato, cuore, reni e sistema nervoso centrale; la malattia di Pompe, che colpisce i muscoli, cuore compreso; e la mucopolisaccaridosi di tipo I (MPS I), la cui forma più grave, detta di Hurler, ha un decorso progressivo con danno neurologico. Nel tempo si sono aggiunti i progetti pilota per il deficit di sfingomielinasi acida (ASMD) e per la malattia di Krabbe, a interessamento neurologico, inseriti solo quando sono maturate le evidenze di una terapia in grado di modificare la storia naturale. È un criterio che Gragnaniello indica come dirimente: “Non screeniamo malattie per le quali non abbiamo una terapia che possa effettivamente migliorare l’outcome”.
Determinante è stato il ruolo delle associazioni: le apparecchiature, ricorda la referente del centro padovano, sono state donate da Cometa ASMME, con una prima spettrometria di massa nel 2013 per lo SNE e una seconda nel 2015 per gli screening lisosomiali. A questo primo macchinario, si sono aggiunte negli anni successivi altre 2 spettrometrie di massa, per implementare e potenziare il processo. “Spesso sono i pazienti e le associazioni di pazienti a riconoscere, prima delle istituzioni, quelle che sono le esigenze e a venire incontro alle esigenze”, osserva, richiamando anche la lungimiranza del professor Alberto Burlina. Su questa esperienza si innesta ora il gruppo di lavoro costituito in seno alla SIMMESN (Società Italiana per lo Studio delle Malattie Metaboliche Ereditarie e lo Screening Neonatale), composto da clinici, laboratoristi e una psicologa, pensato per accompagnare le regioni non ancora partite.
UN’ANALISI IN PARALLELO, E IL VANTAGGIO DI CENTRALIZZARE
Sul piano tecnico, lo screening lisosomiale richiede una macchina dedicata, che lavora in parallelo rispetto al resto dello screening esteso: si può procedere in microfluidica digitale oppure in spettrometria di massa, considerata a oggi il gold standard. È anche il capitolo dei costi, che spiega i ritardi di alcune regioni e il fatto che Padova, senza la sensibilità dell’associazione dei pazienti, difficilmente sarebbe partita così presto.
Proprio i numeri suggeriscono, secondo Gragnaniello, di centralizzare le analisi in pochi laboratori distribuiti sul territorio: “L’expertise la fanno i numeri, – sottolinea – e più campioni un centro processa, più il costo del singolo esame si riduce. Non ha senso eseguire trenta DBS (dried blood spot, il cartoncino di sangue essiccato) al giorno in un centro, quando è preferibile raggrupparli in strutture che ne trattino 200-300 al giorno”. Il modello è già in atto: Padova è centro di riferimento anche per il Friuli – Venezia Giulia, per cui esegue lo screening esteso e quello lisosomiale, con i cartoncini prelevati e consegnati entro 24 ore. Trattandosi di patologie non a scompenso acuto, un tempo di trasporto un po’ più lungo non comporta un danno per il paziente, a differenza di quanto accade con le malattie dello screening esteso in cui il neonato può stare male già in terza o quarta giornata. Per questo, conclude su questo punto, collaborazioni interregionali come quella tra Padova e Friuli, o tra Toscana e Umbria, possono funzionare.
LA PRESA IN CARICO È IL NODO CHE NESSUNA NORMA SCIOGLIE
È qui che si concentra il lavoro del gruppo SIMMESN. La differenza rispetto al resto dello screening esteso è di prospettiva clinica: le malattie lisosomiali non sono a scompenso acuto e comprendono spesso forme tardive, il che sposta il baricentro dal test all’accompagnamento nel tempo. Lo screening ha già cambiato l’epidemiologia attesa: in base ai dati raccolti a Padova, la malattia di Fabry risulta in 1 maschio ogni 3.500, mentre malattia di Pompe a esordio tardivo e malattia di Gaucher si collocano tra 1 caso ogni 15.000 e 1 ogni 20.000, contro un’attesa di 1 ogni 40.000. “Se ne vedono di più perché prima non erano diagnosticati”, spiega Gragnaniello.
Il rovescio della diagnosi precoce sono i bambini sani in cui non si sa quando la malattia esordirà, i cosiddetti patient in waiting, con il carico psicologico che ne deriva per le famiglie e il rischio di quella che la pediatra definisce ipervulnerabilità: “Il genitore sa che il figlio è malato e tende ad attribuire alla patologia qualsiasi cosa succeda, anche a un bambino che non ha manifestato alcun sintomo”. Serve allora un follow-up calibrato, che eviti l’ipermedicalizzazione senza perdere il momento dell’esordio. L’obiettivo, sintetizza, è “intercettare la curva prima della discesa”, cominciare a trattare appena compaiono i sintomi, in un equilibrio tra il non stressare un bambino sano e il non lasciarsi sfuggire il peggioramento. Le figure che considera indispensabili sono tre, oltre al genetista: pediatra, neuropsichiatra infantile e psicologo, quest’ultimo già presente nel gruppo di lavoro sia del team padovano sia di SIMMESN.
Da qui l’indicazione a non frammentare il follow-up, ma a concentrarlo per quanto possibile in pochi centri: “Finché ne abbiamo cinque o sei in cento centri italiani, l’esperienza non si farà mai”. Un’impostazione che ricalca quella dei trapianti, con centri hub che mantengono la presa in carico continuativa e centri più vicini al domicilio a cui appoggiare alcuni controlli locali. Gragnaniello segnala però un rischio legato proprio alla logica regionale dei LEA: che una regione non ancora attrezzata trattenga i pazienti invece di indirizzarli dove esiste già una casistica. “Per poter essere riconosciuti come centro metabolico bisogna avere una casistica”, rimarca, “soprattutto per le patologie rare”.
In questo quadro anche la mobilità dei pazienti va letta senza automatica diffidenza: “quando il genitore ha contezza che uno spostamento significa una gestione migliore – osserva – la distanza pesa poco, tanto più che per il bambino asintomatico si punta a uno o due controlli l’anno, spesso concentrando gli esami in un’unica giornata”. Un principio, infine, resta per lei non negoziabile: lo screening è nell’interesse del bambino. “Chi viene sottoposto a un esame deve avere un beneficio da quell’esame”: la diagnosi a cascata dei familiari, frequente per esempio nella malattia di Fabry, è “un beneficio secondario, e deve rimanere un beneficio secondario”. Non a caso le bambine vengono screenate ma l’attività enzimatica non intercetta le femmine affette, che possono avere valori normali: la letteratura stima una perdita dell’80%, quota che l’esperienza padovana e toscana indica persino superiore.
QUANDO LA DIAGNOSI PRECOCE CAMBIA LA STORIA DELLA MALATTIA
L’esempio più netto arriva dalla forma infantile della malattia di Pompe, in cui anche dieci giorni di anticipo nell’avvio della terapia modificano il decorso, nonostante il neonato appaia spesso sano alla nascita. Gragnaniello racconta di due bambini con la stessa variante genetica, uno diagnosticato tramite screening alla nascita e trattato in settima giornata di vita, l’altro individuato a otto mesi: tra i due, dice, “si vede una differenza enorme”.
Nella forma di Hurler della MPS I, l’efficacia del trapianto di cellule staminali emopoietiche o della terapia genica dipende dalla precocità dell’intervento. I sei bambini attualmente seguiti a Padova sono stati trapiantati tutti entro i sei mesi di vita, con vantaggi di tolleranza clinica, immunologica e anche psicologica rispetto a un trapianto a due anni. La finestra ottimale è quella dei primi 6-12 mesi: prima si interviene, meno glicosaminoglicani, le sostanze che in questa malattia si depositano nell’organismo, si sono accumulati nel midollo, con maggiori probabilità di attecchimento e minor rischio di anticorpi anti-enzima. “La precocità – aggiunge – lascia anche margine per scegliere il donatore. Andando con calma arriviamo al trapianto entro i sei mesi; ma se arriviamo a sette la diagnosi non cambia”.
Garantire lo stesso accesso alla diagnosi precoce a prescindere dalla regione in cui si nasce è, per Gragnaniello, il senso dell’ingresso nei LEA: superare la disomogeneità che oggi lascia lo screening lisosomiale attivo solo in alcuni territori. Perché ciò accada, la pubblicazione del decreto va accompagnata fin da subito dalla rete clinica e da un follow-up condiviso, ed è la direzione in cui lavora il gruppo SIMMESN, impegnato a definire regole comuni che allineino presa in carico e monitoraggio tra i centri, così che alla disponibilità del test corrisponda un percorso uniforme su tutto il territorio.
